《工业药剂学实验》实验教学讲义

《工业药剂学实验》实验教学讲义

制药与生命科学学院生物工程专业

编者：王永禄 2007年6月

目 录

实验一 液体药剂 ....................................................................... 2 实验二 片剂的制备 ................................................................... 6 实验三 片剂的质量检查 ......................................................... 12 实验四 膜剂的制备 ................................................................. 15 实验五 软膏制备及体外释药试验和透皮试验 ..................... 19 实验六 明胶微球的制备 ......................................................... 23

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实验一 液体药剂

液体制剂主要是指药物在液体分散媒中所组成的内服或外用制剂，可分类如下：

1.按分散系统分类

低分子溶液（溶液型） （1）.分子分散体系

（均相） 高分子溶液（胶体溶液型） 胶体溶液 （2）.微粒分散体系

（非均相） 粗分散体系（混悬型，乳浊型） 2.按应用方法分类

（1）.内服的液体制剂：合剂、芳香水剂、糖浆剂和醑剂等。 （2）.外用的液体药剂：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂和洗耳剂等。

I.溶液型液体药剂的制备

一、目的和要求

（1）.掌握溶液型液体药剂的基本制备方法。

（2）.掌握制备液体药剂常用称量器具的正确使用方法。 二、基本概念和实验原理

溶液型液体药剂是药物以分子或离子状态（质点小于1nm）分散在分散媒（溶剂）中的真溶液，供内服或外用。溶液型液体药剂外观均匀、澄明。常用溶媒为水、乙醇、丙二醇、甘油及脂肪油等。

属于溶液型液体药剂的有溶液剂、芳香水剂、甘油剂、糖浆剂和醑剂等。 溶液剂的制备方法有溶解法、稀释法和化学反应法。一般制备过程为： 称量→溶解→混合→过滤→加溶媒至全量→检查→包装→标签。 三、仪器与材料

仪器：烧杯（50ml,250ml）,玻璃漏斗（6cm,10cm）,磨塞小口玻瓶（50ml,100ml）,量筒（100ml）,普通天平，玻棒、电炉等。

材料：碘，碘化钾，蔗糖，氯霉素粉，甘油，丙二醇，乙醇（均为药用规格），蒸馏水等。 四、实验内容

（一）、复方碘溶液（卢戈氏溶液） 1.处方

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碘 5.0g 碘化钾 10g

蒸馏水 加至100ml

2.制法 取碘化钾置容器内，加适量蒸馏水，搅拌使溶解，加入碘，搅拌溶解后加蒸馏水至全量，即得。

3．用途 调节甲状腺机能，用于缺碘引起的疾病，如甲状腺肿、甲亢等的辅助治疗。每次0.1～0.5ml，饭前用水稀释5～10倍后服用，一日3次。 （二）、单糖浆 1.处方

蔗糖 85g 蒸馏水 加至100ml

2.制法：取蒸馏水45ml，煮沸，加入蔗糖，搅拌溶解后，继续加热至100℃，趁热用精制棉过滤，自滤器添加适量热蒸馏水至全量，搅匀，即得。 本品含蔗糖量为85℅（g/ml）或64.74％(g/g)。相对密度约为1.313(25℃)，100ml重量为131.3g。

3.用途：矫味剂。供调制各种药用糖浆用。

4.贮藏：单糖浆宜贮于清洁、干燥、灭菌的玻璃瓶中，盛满密闭贮于凉处。 （三） 氯霉素滴耳剂 1.处方1

氯霉素 5g 乙醇 30ml 甘油 加至100ml

制法：将氯霉素加入乙醇中，搅拌溶解，再加甘油至全量，过滤，即得。 2.处方2

氯霉素 5g 丙二醇 50ml 甘油 加至100ml

制法：将丙二醇置于水浴中加温至约80℃，加入氯霉素，搅拌溶解，再加甘油至全量，搅匀，过滤，即得。

3.用途：用于急性和慢性中耳炎、急性和慢性外耳道炎。

实 验 指 导 一、预习要求

1.熟悉溶液型液体药剂的常用溶媒及特点。 2.了解增加药物溶解度的方法

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3.熟悉液体药剂常用的防腐剂及其性质 4.参考实验讲义及操作要点写出实验步骤。 二、操作要点与注意事项 1.溶液型液体药剂的制备通则

(1) 液体药物通常以量容为主，单位常用ml或L表示。固体药物用称量，以g或kg表示。以液滴计数的药物，要用标准滴管，标准滴管在20℃时，1ml蒸馏水应为20滴，其重量误差应为0.90～1.10g之间。

(2) 药物称量时一般按处方顺序进行。有时亦需要变更，例如麻醉药应最后称取，并进行核对和登记用量。量取液体药物后，应用少量蒸馏水荡洗量具，洗液合并于容器中，以避免药物的损失。

(3) 处方组分的加入次序 一般先加入复溶媒、助溶剂和稳定剂等附加剂。难溶性药物应先加入，易溶性药物、液体药物及挥发性药物后加入。酊剂（特别是含树脂性药物者）加到水溶液中时，速度要慢，且应边加边搅。

（4）为了加速溶解，可将药物研细，取处方溶媒的1∕2～3∕4量来溶解，必要时可搅拌溶解或加热。但受热不稳定的药物以及遇热反而难溶的药物则不宜加热。

（5）固体药物原则上宜另用容器溶解，以便必要时进行过滤。 （6）成品应进行质量检查，合格后选用洁净容器包装，并贴上标签（内服药用白底蓝字或白底黑字标签，外用药用白底红字标签）。

2. 碘的溶解度在水中为1：2950，加碘化钾可与碘生成易溶于水的络合物，同时使碘稳定不易挥发，并减少其刺激性。碘溶液为氧化剂，应贮于密闭玻璃瓶内，不得直接与木塞橡皮塞及金属塞接触。为了避免被碘腐蚀，可加一层玻璃纸衬垫。

3. 配置单糖浆时，蔗糖溶解后继续加热至100℃，保持此温度的时间不可过久，以免引起过多的蔗糖转化，甚至产生焦糖使糖浆呈棕色。糖浆用精制棉过滤速度较慢，可用棉垫（二层纱布中间夹一层棉花）或多层纱布过滤，接触面大而滤速快。单糖浆需要冷却后方可装入玻瓶，以免蒸气冷凝下滴使糖浆表面浓度稀释而导致霉变，故亦可加入5％乙醇或加入0.03％尼泊金作防腐剂。

4. 氯霉素在水中溶解度很小，每100ml只能溶解0.25g。在甘油中的溶解度稍大，在乙醇中易溶，所以加乙醇可以增加氯霉素的溶解度，也能防止天冷时析出。氯霉素甘油不能贮放在大瓶内取用，因甘油易吸水，表面会有一层氯霉素析出，放置越久，析出越多，故应趁热分装在小瓶中，

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而且容器需充分干燥。用丙二醇配置时，应用60％的丙二醇作溶媒可不必加温，能直接溶解。 三、思考题

1.碘化钾在碘酊处方中起何作用？ 2.配置糖浆剂时应注意哪些问题？

3.单糖浆中不加防腐剂时应注意哪些问题？

4.氯霉素滴耳剂为何采用乙醇与甘油的混合溶剂？采用丙二醇有何优点？

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实验二 片剂的制备

一、目的和要求

1.通过复方乙酰水杨酸片和复方碳酸氢钠片的制备，熟悉制备片剂的基本工艺过程。

2.掌握片剂的质量检查方法。

3.了解单冲压片机的基本构造、使用和保养。 二、基本概念和实验原理

片剂系指药物与适宜的辅料通过制剂技术制成的片状制剂。

片剂的制法分为直接压片、干法制粒压片和湿法制粒压片。除对湿、热不稳定的药物之外，多数药物采用湿法制粒压片。其制备要点如下：

1．原料药与辅料应混合均匀。含量小或含有毒剧药物的片剂,可根据药物的性质用适宜的方法使药物分散均匀。

2．凡具有挥发性或遇热分解的药物，在制片过程中应避免受热损失。 3．凡具有不适的臭和味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，制成片剂后，可包糖衣或薄膜衣。对一些遇胃液易破坏或需要在肠内释放的药物，制成片剂后应包肠溶衣，为减少某些药物的毒副作用，或为延缓某些药物的作用，或使某些药物能定位释放，可通过适宜的制剂技术制成控制药物溶出速率的片剂。 三、仪器和材料

仪器：乳钵（中号），烧杯（400ml），普通天平，电炉，搪瓷盘（31×41cm）,尼龙筛（12目、14目或16目），烘箱，单冲压片机，片剂四用仪，冲头（12mm和9mm）等。

材料：乙酰水杨酸（粒状结晶），非那西丁，咖啡因，碳酸氢钠，薄荷油，淀粉，滑石粉，硬脂酸镁，乙醇，蒸馏水等。 四、实验内容

（一）复方乙酰水杨酸片（复方阿司匹林片,APC片） 1．处方

非那西丁（细粉） 咖啡因（细粉） 淀粉

每片用量（g） 0.1620 0.0350 0.066

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300片用量（g） 68.04 48.6 10.5 19.8

乙酰水杨酸（粒状结晶） 0.2268

淀粉浆（17％） 滑石粉

0.088 0.04

约26.4 12.0

2．制法 将非那西丁、咖啡因与7.8g淀粉混匀，加淀粉浆制成均匀的软材，通过14～16目筛制粒，湿粒70℃干燥，测定含水量，干粒过12～14目筛整粒。将此颗粒与乙酰水杨酸结晶混合，加剩余的12g干淀粉和滑石粉后，充分混匀，压片（用12mm平片冲头）。

3.用途 解热镇痛药。用于发热、头痛、神经痛、牙痛等。 （二）复方碳酸氢钠片（苏打明片）

1．处方

碳酸氢钠 薄荷油 淀粉

淀粉浆（10％） 乙醇 硬脂酸美

每片用量（g） 0.3 0.002 0.015 适量 0.002 0.0015

200片用量（g） 60.0 0.4 3.0 适量 0.4 0.3

2．制法 取碳酸氢钠置乳钵中研成细粉，分次加入10％淀粉浆适量，制成干湿适宜的软材（记录淀粉浆用量）。将软材挤过16目筛网制成颗粒，60℃以下干燥，用12～14目筛整粒。另取95％乙醇与薄荷油混溶，均匀喷在干颗粒上（或取出适量颗粒吸收薄荷油，再与其余颗粒拌和均匀），加入干淀粉和硬脂酸镁，置密闭容器中放置后供压片（9mm冲头）。

3.用途 制酸药。用于胃和十二指肠溃疡病、酸中毒，并用于使尿成碱性。 （三）单冲压片机的安装与调试

单冲压片机是实验室常用的小型压片机械，构造简单，使用方便，其安装与调试过程如下：首先装好下冲头，旋紧下冲固定螺丝。旋动片重调节器，使下冲在较低的部位。再将模圈装入模板，旋紧模圈固定螺丝，然后仔细的将模板固定在机座上（冲头的周边锋利部位容易因碰撞而损坏，故在整个装拆过程中都应小心）。调节出片调节器，使下冲头上升到恰与模圈相齐平。再装上冲并旋紧上冲固定螺丝，转动压力调节器，使上冲处在压力低的部位，缓慢地用手摇转压片机的转轮使上冲逐渐下降，观察其是否正好在冲模的中心位置。如不在中心位置，应上升上冲头（不得将上冲头强制地冲入模孔，更不应使上下冲相撞），稍微松动一点模板固定螺丝，移动模板位置直至上冲头恰在模圈模孔的中心位置。旋紧固定螺丝，装好饲料靴和加料斗，并加入颗粒。用手转动转轮，如感到不易转动

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时，不得用力硬转，应小心倒转少许，然后旋动压力调节器使之适当上升减小压力。称其平均片重，调节片重调节器，使压出的片重与应压片重相等，同时调节压力调节器，使压出的片剂有一定的硬度。在上述一切操作均较顺利后，开动电动机进行试压，检查片重和崩解时间，达到要求后方可正式压片。

压片机有一定转向，不得反向运转，否则将会损坏机件。单冲压片机压制的片剂硬度不高，切记为提高硬度而盲目增加压力，在过高压力下，压力调节器中心活动螺杆很容易弯曲损坏。

压片机的保养 压片完毕后，用毛刷刷去药粉，用废纱头揩拭机件，使压片机干燥清洁，最后加好润滑油。下次使用前仍应用手缓缓转动转轮，仔细观察压片机是否有故障，当一切正常后，方可开启使用。若需拆卸时，拆下的次序与安装次序恰好相反。 （四）干颗粒含水量测定

干颗粒的含水量对片剂成型及质量均有很大影响，通常所含水分为1～3％。本实验用红外线水分快速测定仪测定复方乙酰水杨酸片的干颗粒含水量。操作方法如下：

取10g砝码置测定仪试料盘中，调节天平使指针为零，取下砝码，将称重的干颗粒样品（5～10g）放在试料盘内，并加入适宜砝码使总重为10g，此时测定仪显示值应为零。摊匀颗粒，开启红外线灯和天平，加热干燥15～30分钟，待天平指示值基本稳定时，记录重量，计算干颗粒含水量。 （五）片剂质量检查

1．片剂外观 应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度，以免在包装贮运过程中发生碎片。

2．重量差异 片剂重量差异的限度规定如下：平均重量0.30g以下的重量差异限度为±7.5%,0.30g以上的为±5％。

检查法 取药片20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定各片的重量。将每片重量与平均片重相比较（凡无含量测定的片剂，每片重量应与标示片重比较），超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度的一倍。 3.崩解时限

（1）测定装置 中国药典（二部）1990年版规定采用升降式装置。此种装置可单独构成崩解仪，也可以与其它装置合用动力而共同构成多用途的测定仪，如片剂四用（崩解度、硬度、脆碎、释药）测定仪。

崩解仪的主要结构为一能升降的金属支架和下端镶有金属筛网的吊篮，并附

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有可移出的塑料挡板。吊篮内置6支玻璃管，玻璃管长77.5mm，内径21.5mm，壁厚2mm，筛孔内径2.0mm，挡板直径为20.7mm，厚9.5mm，相对密度1.18～1.20。

（2）检查法 将吊篮悬挂在崩解仪不锈钢轴的金属支架上，随不锈钢轴上升或下降。吊篮可浸没在盛有水（37±1°C）的1000ml烧杯中，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下25mm处，下降时筛网距烧杯底部25mm，支架上下移动的距离为55±2mm，往返速度为每分钟30～32次。

除另有规定外，取药片6片，分置吊篮的6支玻璃管中，启动升降机件，各片均应在15分钟内全部溶化或崩解成碎粒，并通过筛网。如残存有小颗粒不能全部通过筛网时，应另取6片复试，并在每管加入药片后随即加入挡板各一块，依法检查，应符合规定。

糖衣片、浸膏片或薄膜衣片的崩解时限，按上述方法检查，应在1小时内全部溶散或崩解并通过筛网。如有1片不能全部通过筛网，应另取6片复试，均应符合规定。

3．硬度 片剂的硬度与贮运后外形的完整性有关，生产厂家一般均将硬度作为片剂的内控指标之一。硬度的检查法有两种：

（1） 手工检查法 取一药片置中指与食指间，用拇指以适当压力挤压片子，不应立即分裂，否则表示此片剂硬度不足。检查结果与药片大小、厚度、放置位置及施压大小等因素。

（2） 采用四用仪测定 将片剂侧立于片剂四用仪微调头和活动顶头之间，启动正向开关，主轴转动经离合器传动齿轮使主螺杆转动，通过压缩弹簧缓缓推动顶头向微调头挤压，在片剂被挤裂时，触动微动开关，螺杆的运动自然停止，此时仪器指针所指示的压力（通常以kg表示），即为该片剂的硬度。测量结果亦与片剂大小和厚度有关。

四用仪亦可用于片剂脆碎度的测定，即将一定数量药片放入四用仪振荡器中振荡，至规定时间取出，观察碎片、缺角、磨毛、松片等现象。脆碎度可以在一定程度上反映片剂在贮运过程中的变化。

实验指导

一、预习要求

1.熟悉制颗粒压片和粉末直接压片等制备片剂的方法。 2.了解制湿颗粒的操作要点和对颗粒的质量要求。 3.复习液体药物加入的方法和片重的计算方法。

4.了解单冲压片机的主要构造与装拆过程、压力和片重调节器等的使用方法以及

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保养方法。

5.参考实验讲义及操作要点写出实验步骤。 二、操作要点和注意事项

1．制片剂的原料一般应先经粉碎、过筛和混合等操作。乙酰水杨酸除粒状结晶可直接压片外，针状、鳞片状结晶均需粉碎，再与其它成分混合。

小剂量药物与辅料混合时，常采用逐级稀释法（等容量递增法），并反复过筛、混合以确保混合均匀。

2．粘合剂用量要恰当，使软材达到以手握之可成团状、手指轻压时又能散裂而不成粉状为度。再将软材挤压过筛，制成所需大小的颗粒，颗粒应以无长条、块状和过多的细粉为宜。

3．湿颗粒应根据主药和辅料的性质，以适宜温度尽快干燥。干燥后颗粒往往结团粘连，需过筛整粒，也可加入润滑剂同时整粒并混匀。

4．乙酰水杨酸遇水易水解为醋酸和水杨酸，水杨酸对胃粘膜的刺激较大。故一般先将非那西丁与咖啡因混匀制成颗粒并干燥后，再与粒状结晶的乙酰水杨酸混匀后压片（须充分混匀，以免含量不匀）。若乙酰水杨酸为粉末状，则应与非那西丁和咖啡因一起制颗粒，并在淀粉浆中加入适量酒石酸或枸橼酸，以增加乙酰水杨酸的稳定性。

5．APC片中，淀粉一部分加入湿颗粒中（内加法），一部分在压片前加入（外加法），可使APC片的崩解加快。必要时，可使适量羧甲基淀粉钠替代部分淀粉，以加速崩解。6．非那西丁也可用扑热息痛替代，作用相同而副作用减少。 7．润滑剂硬脂酸镁和硬脂酸钙能加速乙酰水杨酸的水解，故采用滑石粉。如在滑石粉中加10％的液体石蜡，则润滑效果较好。滑石粉因液体石蜡的存在容易吸附在颗粒表面，在压片震动时不易脱落。

8．在制备复方碳酸氢钠片时，①碳酸氢钠在潮湿、高温时易分解，生成碳酸钠，使颗粒表面带有黄色（2 NaHCO3NaCO3+CO2+H2O）。为使颗粒快速干燥，故制软材时粘合剂淀粉浆用量不宜过多，软材不宜太湿，同时在干燥时烘箱需有良好的通风设备，开始时在50℃以下干燥，将大部分水分除去，再逐渐升高至65℃左右，使完全干燥；②本品干粒中加有薄荷油，压片时常易造成裂片等现象，故湿粒应制备均匀，干粒中60目以下细粉不得超过1/3; ③加薄荷油的方法，除采用与细粉混合的方法外，亦可将薄荷油用少量乙醇溶解后，均匀喷于颗粒上，混合均匀后置密闭器内，使薄荷油吸收在颗粒中。 三、思考题

1.制备APC片剂过程中，怎样避免乙酰水杨酸分解?

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2.压制APC片时，应选用何种润滑剂？

3.薄荷油在复方碳酸氢钠片中起何作用？怎样加入干颗粒中为好？

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实验三 片剂的质量检查

一、目的和要求

考察片剂常用辅料包括粘合剂、润湿剂以及表面活性剂等对片剂崩解时限的影响，熟悉各类辅料的选择和应用。 二、基本概念和实验原理

崩解时限又称崩解度，系指片剂在规定的液体介质和规定的条件下破碎成小粒子并通过规定筛网所需的时间。崩解度是片剂的重要质量指标之一，各国药典都规定了崩解时限的测定方法和标准。影响片剂崩解的因素很多，如主药的理化性质、崩解剂及其用量、粘合剂的粘性和用量、润滑剂的疏水性以及颗粒大小和压力等。

阿司匹林的亲水性较差，辅料选择对其片剂的亲水性质有重要影响。例如加入某些表面活性剂可以改变其疏水性，而采用疏水性很强的硬脂酸镁作润滑剂则会影响其崩解。通过使用不同类型的辅料制备阿司匹林片，比较它们的崩解时限，可以了解这些辅料的应用性质。 三、仪器和材料

仪器：尼龙筛（16目），方盘，烧杯（50ml），牛角匙，玻棒，水浴，电炉，单冲压片机，崩解度测定仪等。

材料：阿司匹林，淀粉，滑石粉，硬脂酸镁，酒石酸，吐温80，乙醇，蒸馏水等。 四、实验内容

（一）阿司匹林片的制备 1．处方 ①300片用量（g） 乙酰水杨酸 30 淀粉 3 酒石酸 0.2 滑石粉 qs 10%淀粉浆 qs ②300片用量（g） 乙酰水杨酸 30 淀粉 3 酒石酸 0.2 硬脂酸镁 qs 10%淀粉浆 qs 2．制法 将0.2g酒石酸溶于蒸馏水供制10％淀粉浆。取乙酰水杨酸细粉与淀粉混匀，加12～15g淀粉浆制成软材，过16目筛制粒，颗粒于40～60℃干燥后，再经16目筛整粒，将此颗粒与滑石粉（1.5g）或硬脂酸镁（0.5g）混匀后压片。 3．在处方①中改用25％乙醇代替淀粉浆制软材，按相同方法制粒压片，是为处

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方③。

4．在处方②中加入少量（约1.0g）吐温淀粉，在同法制得乙酰水杨酸颗粒后，与硬脂酸镁一起加入，混匀后压片，是为处方④。

吐温淀粉的制法是：取0.5g吐温80，溶于15ml乙醇中，加15g淀粉搅拌均匀，70℃干燥，过100目筛备用。 （二）崩解时限的测定

按实验七实验内容项下“（五）片剂质量检查”中的测定方法，测定各处方片剂的崩解时限以及开始崩解的时间，记录于下表。 开始崩解的时间，min 崩解时限，min （加挡板情况）

实验指导 一、预习要求 1.复习实验七。

2.熟悉片剂常用辅料的性质。

3.参考实验讲义和操作要点，写出实验步骤。 二、操作要点和注意事项

1．乙酰水杨酸在湿热条件下易水解成水杨酸和醋酸，增加对胃肠粘膜的刺激，严重者可发生溃疡和出血等症状。故在淀粉浆中加入酒石酸，以形成酸性环境，减少乙酰水杨酸的降解。制备好的淀粉浆，务须在完全冷却后使用。为了减少用量，淀粉浆的浓度可以提高至14～17％。在实际生产中，除采用湿颗粒法压片外，亦可采用直接粉末压片，以完全避免湿热的影响。 2．处方①为实际生产常用处方，其余处方的设计目的是为了让学生了解一些辅料的性质和影响。镁离子的存在可加速阿司匹林的降解，在实际生产中并不使用硬脂酸镁作为阿司匹林片的润滑剂。而且，在本实验处方②中，硬脂酸镁的用量也偏大，常用量为颗粒重的0.3～1％。

3．吐温80在制成乙醇溶液后亦可直接喷洒在处方量淀粉中干燥过筛使用，但须注意混合均匀。吐温80的用量不宜过多，以免产生不良嗅味、压片困难以及吸收问题等。

处方 ① ② ③ ④ 13

4．在压制所有处方片剂时，应保持压片压力相近，以减少压力对片剂崩解度的影响。

5．这些不同处方的片剂均有可能符合崩解度要求，本实验测定片剂的崩解仅用以比较各处方辅料的影响。 三、思考题

1．滑石粉在处方①中起什么作用？在一些药物片剂中为什么不能代替硬脂酸镁使用？

2．吐温80在处方中有何意义？在片剂中加入表面活性剂有何优点或缺点？ 3．比较各处方实验结果，指出它们的异同并说明其原因。

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实验四 膜剂的制备

一、目的和要求

1. 掌握水溶性膜剂的一般制法。 2. 了解聚乙烯醇等成膜材料的性能。 二、基本概念和实验原理

膜剂系指药物溶解或均匀分散在成膜材料中加工制成的膜状制剂。大量生产膜剂时常用流延法，即配制成膜材料的浆液，加入药物和着色剂等，脱泡后经涂膜、干燥、脱膜和包装制得。小量制备膜剂一般采用涂膜法，具体操作可采取下面两种方法：

1.浇铸法 将浆液倒入培养皿中，在适宜温度下干燥后剥离即得。膜的厚度可由浆液加入量控制。此外，可用带有小方凹槽的铝合金板浇铸。如取厚15mm、宽135mm、长165mm铝合金板一块，加工铣平成材，再加工铣成宽12mm、长15mm、深0.3mm的小方凹槽工100个。浇铸浆液后，用刮板刮平。用此板浇铸的膜剂，主药含量准确、膜片整齐、撕下容易、剂型美观、使用方便。

2.刮板法 选择大小适宜的光洁玻璃板或不锈钢板，洗净，擦干，撒上少许滑石粉，再用清洁的纱布擦净。然后将浆液倒上，用一定间距的刮刀将其刮平后，置烘箱干燥即得。

除滑石粉外，也可涂抹少许脱膜剂（如液体石蜡等），以利膜的剥离。此外，尚有用聚乙烯薄膜为掂材者，效果较佳。该法先将玻璃板以75%乙醇涂擦，趁湿铺上一张两边宽于玻璃板的一块塑料薄膜，驱除残留的气泡，使薄膜紧贴在玻璃上，即可在薄膜上制膜。此法不但容易揭膜，且可把塑料膜作为药膜的衬材一起剪裁，防止药膜在包装中相互粘结，可于临床前揭膜。 三、仪器和材料

仪器：光洁玻璃板（30*45cm），圆铜棒（1*45cm），烧杯（50、100ml），量瓶（50ml），

秒表，小铁夹，吸管（5ml），测厚仪，尼龙筛网（100目），分析天平，751型分光光度计等。

材料：聚乙烯醇0486，壬苯基聚乙二醇醚，甘油，蒸馏水等。 四、实验内容 1、处方

壬苯基聚乙二醇醚 5g 聚乙烯醇（0486） 12.5g 甘油 1g 蒸馏水 约20g

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2．制法 称取壬苯基聚乙二醇醚、甘油和水，置50ml烧杯中，微热、搅拌至溶解，冷却后加入聚乙烯醇，放置过夜。待聚乙烯醇完全湿润膨胀后，置水浴（70oC以下）加热至全部溶解，必要时趁热用100目尼龙筛网过滤，保温静置（50oC以下）或超声波脱气，使空气逸尽。将膜料倒入同温度的玻璃板下沿，用推杆（调至需要厚度）向前推动膜料，移置烘箱经70~80oC鼓风干燥5~10分钟后立即脱膜，冷却，切成5*5cm2薄膜，包装，即得。

3．用途 本品具有杀精子作用，外用避孕。送入阴道深处后不超过50秒钟即可溶解，接触面较栓剂大，显效迅速而确实。 4．膜剂质量控制

（1）溶解时限 取药膜一片，上端用小铁夹固定后将其浸入37±0.5oC的蒸馏水浴中，同时开启秒表，记录药膜从夹子上脱落的时间，应不超过30秒钟。 （2）厚度 用测厚仪测定。一般厚度为0.065±0.015mm。

（3）重量差异检查 除另有规定外，取膜20片，精密称定总重量，求得平均重量后，再分别精密称定各片的重量。每片重量与平均重量相比较，超出重量差异限度的膜片不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。

膜剂重量差异限度要求为：①0.02g以下或0.02g：±7.5%；②0.02g以上～0.2g：±10%；③0.2g以上：±7.5%。

（4）含量测定 取药膜1片，置50ml烧杯中，加适量蒸馏水浸泡，待溶解后转移至50ml烧杯中，加水至刻度，于波长273nm处测定吸收度，再计算出含量。

实验指导

一、预习要求

1 复习成膜材料的质量要求和聚乙烯醇的特性。 2 复习膜剂的制备工艺。

3 参考实验讲义及操作要点，写出实验步骤。 二、操作要点和注意事项

1． 聚乙烯醇（PVA）是目前常用的较为理想的成膜材料，是水溶性多羟基高分子聚合物，由聚醋酸乙烯（酯类）经醇解而得。醇解度（醇解百分率）大小与产品水溶性有关（表22-1）。

表22-1 PVA的醇解度与水溶性 醇解度 ，% 残留醋酸根， % 水溶性 ﹥99.5 ﹤0.5 仅溶于95oC水中 95~99.5 0. 5~5 溶于65~70oC水88 1. 12 中 50 2. 50 水中溶解度最大 水中不溶

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聚乙烯醇在水中溶解过程与亲水胶体相似，即经由与水亲和、湿润、渗透、膨胀和溶解等阶段。浸泡溶胀时间应充分，否则溶解不完全。

2．配料、涂膜和干燥的温度不宜过高，时间不宜过长。若配料时超过70oC，主药中聚氧乙烯基与水形成的氢键被拆开，使主药在膜料中起浊而不能均匀混合。若涂膜时温度过高，可造成起膜中发泡，成膜和脱膜发生困难，膜还发脆，且因膜料中失水过度，膜料收缩，主药载量降低。

3．保温静置时，要使膜料中空气逸尽，则兔膜时不得搅拌，否则成膜后，膜中形成气泡。

4．成膜后要注意控制干燥温度和时间。干燥不足或干燥过度，均可发生脱膜困难。

5．玻璃板要光洁，加热前可先涂抹少量液状石蜡，以免脱膜困难。但因成膜材料不同，对膜板的亲和力也不同。亲和力太小，浆液铺展困难，容易结聚成块；亲和力太大，则不易脱落。一般可以通过改变膜板、改换垫层或改换润滑剂改善之。

6．制备膜剂中常见的问题与解决办法。 常见问题 产生原因 药膜不易剥离或浆液不①干燥温度过高；②膜板易铺展 未清洗或润滑剂不足；③膜板不适宜 药膜表面有不均匀的气开始干燥温度太高 泡 解决办法 ①降低干燥温度；②涂润滑剂适量；③改换膜板或掂层 ①开始干燥温度应在溶煤沸点以下；②通风 药膜“走油” ①油的含量太高；②成膜①降低含油量；②用填料材料选择不当 吸收油后再制膜；③更换成膜材料 药粉从药膜中“脱落” 固体成分含量太多 ①减少粉末含量；②增加增塑剂用量 药膜太脆或太柔软 ①增塑剂太少或太多；②①增加或减少增塑剂用药物与成膜材料发生化量；②更换成膜材料 学反应 17

药膜中有粗大颗粒 ①未经过滤；②制膜时已①制膜前浆液应过滤；②溶的药物从浆液中析出采用研磨法等促进药物结晶 溶解 ①浆液久置，药物沉淀；①浆液混匀、排除气泡后②不溶性成分粒子太大 即应制膜，不宜久置；②应研细 药膜中药物含量不均匀 7.本实验所用壬苯基聚乙二醇醚系一种非离子型表面活性剂，其结构式为：

处的紫外吸收系数E1%1cm=23.7±1。 三、思考题

1．聚乙烯醇的性质与其分子量和醇解度有何关系？

2．何谓聚合度、醇解度？PVA 05-88、17-88的聚合度和醇解度各为多少？ 3．除聚乙烯醇外，较常用的成膜材料还有哪几种？

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氧乙烯聚合度约在9~10，雾点65~70oC，羟值84，HLB值13.2，在275nm波长

实验五 软膏制备及体外释药试验和透皮试验

一、目的和要求

1．掌握不同类型软膏基质的制备方法。

2．根据药物和基质的性质，了解药物加入基质中的方法。 3．了解软膏剂的质量评定方法。 二、基本概念和实验原理

软膏剂是指药物与适宜的基质均匀混合制成的外用半固体剂型。基质占软膏的绝大部分，除起赋形剂的作用外，还对软膏剂的质量和疗效起重要作用。常用的基质有油脂性基质、乳剂型基质以及水溶性基质三类。

软膏基质的制备，可根据药物及基质的性质选用研和法、熔和法；乳剂型软膏基质采用乳化法制备。

眼用软膏剂的基质一般由凡士林、羊毛脂及液状石蜡组成。基质应纯净、无刺激性，并在150oC灭菌1小时，过滤后备用。含固体药物时应研成极细粉，并用少量基质或液状石蜡研成细糊状，然后加其余的的基质混合制成。制备用具均应灭菌，并在无菌操作柜中进行操作。 三、仪器和材料

仪器： 蒸发皿，水浴，电炉，温度计，显微镜等。

材料：硬脂酸，单硬脂酸甘油酯，白凡士林，甘油，液状石蜡，三乙醇胺，氢氧化钙，羧甲基纤维素钠，司盘80，OP乳化剂等。 四、实验内容

（一）油/水型乳剂基质 1．处方

硬脂酸 4.8g 单硬脂酸甘油酯 1.4g 液状石蜡 2.4g 白凡士林 0.4g 羊毛脂 2.0g 三乙醇胺 0.16g 蒸馏水 加至40.0g 2. 制法 硬脂酸、单硬酯酸甘油酯、液状石蜡、白凡士林和羊毛脂为油相，置蒸发皿中，于水浴上加热至80oC左右。另将三乙醇胺和蒸馏水置烧杯中，于水浴上亦加热至80oC左右。在等温下将水相缓缓倒入油相中，并于水浴上不断搅拌至呈乳白色半固体状，再在室温下搅拌至近冷凝。

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3．用途 为雪花膏的一种基质。 （二） 水/油型乳剂基质Ⅰ 1．处方

单硬脂酸甘油酯 0.85g 蜂蜡 50.2g 蜡石 3.75g 硬脂酸 0.362g 液状石蜡 20.5g 白凡士林 3.35g 双硬脂酸铝 0.5g 氢氧化钙 0.05g 尼泊金乙酯 0.1g 香精 适量 蒸馏水 20.0g 2．制法 将单硬脂酸甘油酯 、蜂蜡、石蜡、硬脂酸置蒸发皿中，于水浴上加热熔化，再加入白凡士林、液状石蜡、双硬脂酸铝，加热至80oC左右。另将氢氧化钙、尼泊金乙酯溶于蒸馏水中加热至80oC，加入上述油相溶液中，边加边不断顺向搅拌，至呈乳白色半固体状即得。 3．用途 为冷霜的一种基质。 （二）水/油型乳剂基质Ⅱ

1. 处方

HLB值 单硬脂酸甘油酯 4.0g 3.8 石蜡 4.0g 4.0 液状石蜡（重质） 20.0g 4.0 白凡士林 2.0g 5.0 司盘80 0.1g 4.3 OP乳化剂 0.2g 15.0 氯甲酚 0.04g 蒸馏水 10.0g

2. 制法 将单硬脂酸甘油酯、石蜡置于蒸发皿中，于水浴中加热熔化，再加入白凡士、液体石蜡、司盘80，加热完全熔化后保持温度80oC，将同温OP乳化剂和氯甲酚水溶液加入上述油相溶液中，边加边不断顺向搅拌，至呈乳白色半固体状凝固即得。

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3. 用途 为冷霜的一种基质 （四） 水溶性基质 1．处方

羧甲基纤维素钠 1.2g

甘油 3.0g 尼泊金乙酯 0.04g 蒸馏水 加至20.0g 2．制法

（1） 将CMC-Na 加水溶胀，待完全溶解后，加入甘油，尼泊金乙酯，搅匀，即得。

（2）将CMC-Na与甘油在乳钵中研匀，加入适量蒸馏水使溶解，加入溶有防腐剂的水溶液研匀，加蒸馏水至全量，既得。 3．用途 本品为水凝胶基质。 （五） 软膏剂质量评定方法

1．乳剂型软膏基质类型鉴别 有染色法和显微镜观察法等。 （1）加苏丹红Ⅲ油滴溶液一滴，若连续相呈红色则为W/O型乳剂。 （2）加亚甲蓝水溶液一滴，若连续相呈兰色，则为O/W型乳剂。

2．稳定性实验 将各基质均匀装入密闭容器中，编号后分别置烘箱（39±1°C ）、室温（25±3°C）和冰箱（5±2°C）中一个月，检查其稠度、失水、PH、色泽、均匀性以及霉败等现象。

3．基质配伍试验 将5g基质与主药按常用浓度制成软膏后，置密闭容器中，贮放一定时间，观察基质是否破坏。

实验指导

一、预习要求

1．熟悉常用的软膏基质的主要性质 2．掌握肥皂类乳化剂的主要特性。

3．熟悉非离子型表面活性剂的特点，以及司盘与吐温在性质和应用等方面的区别。 4．了解软膏剂的一般制法以及乳化法制备乳剂基质时的注意点。 5．参考实验讲义及操作要点，写出实验步骤。 二、操作要点和注意事项

1．采用乳化法制备W/O型或O/W型基质时，油相和水相应分别于水浴缓缓加入油相溶液中，边加边不断顺向搅拌。若不是沿一个方向搅拌，往往难以制得合格的乳剂基质。

2．乳剂基质处方中，有时存在少量辅助乳化剂，目的在与增加乳剂的稳定性。例如

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在本实验内容中（一）O/W型乳剂基质中的单硬脂酸甘油酯即为辅助乳化剂。 3．决定乳剂基质的类型主要在于乳化剂的类型，但是，还应考虑处方中水相与油相的用量多少。例如，乳化剂虽为O/W型，但处方中水相的量比油相的量少时，则往往难以得到稳定的O/W型乳剂，会因转相而生成W/O型乳剂基质。

4．OP乳化剂商品名为0340乳化剂OP[烷基芳基聚乙二醇醚，]，系非离子型表面活性剂，HLB值15.0，为O/W型乳化剂。易溶于水，1%水溶液的PH5~7，遇酸、碱、重金属、盐类和硬水均较稳定，但遇大量铁、镁、铝、铜、铜等离子时，表面活性有所降低。

5．用CMC-Na等高分子物质制备溶液时，可先撒在水面上，切忌搅动，放置数小时，使慢慢吸水充分膨胀后，再加热即溶解。否则因搅动而成团块，使水分难以进入而导致很难溶解制得溶液。不过，若先用甘油研磨而分散开后，再加入水时则不会结成块，而很快溶解。 三、思考题

1．O/W型乳剂基质的处方中，乳化剂是什么？ 2．含一价新生皂的乳剂基质的稳定性如何？

3．W/O型乳剂基质第一个处方中的乳化剂是什么？双硬脂酸铝能否用其他乳化剂代替？

4．W/O型乳剂基质第二个处方中油相被乳化所需要的HLB值为多少？混合乳化剂的HLB值为多少？该乳剂基质是O/W型还是W/O型，为什么？

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实验六 明胶微球的制备

一、目的和要求

1. 了解制备微球剂的基本原理。 2. 掌握用加热固化法制备微球的方法。 二、基本概念和实验原理

微球剂是一种用适宜的高分子材料制成的微型球状制剂，其中含有药物。微球的粒径大小不等（1～500μm），但一般较小（1～3μm）。抗癌药物制成微球剂后，主要用于晚期癌变患者的治疗，经动脉或静脉注射后，阻断肿瘤组织的血液供应并且释放药物，提高局部浓度，达到靶向治疗的目的。

微球化的制备方法很多。常见的有加热固化法、加交联剂固化法和溶剂挥发法等。加热固化法的基本原理是将药物与适宜的高分子材料（如白蛋白溶液），通过机械乳化成一定大小的乳粒，然后加热使之固化成粒。

制备微球的材料有明胶、血清蛋白、人工细胞、聚乙二醇、聚乳酸、乙基纤维素等。材料的选用取决于动静脉注射部位、栓塞部位和预期栓塞的时间、药物载量等多种因素。明胶为非特异性蛋白，价廉易得，固化后机械强度好，化学性质稳定，遇水不溶胀，载药量较大，是较好的微球材料之一。 三、仪器与材料

仪器：电动搅拌器，烧杯（250cm）,布氏滤器（ф5cm），水浴，电炉，显微镜等。 材料：液状石蜡，明胶（B型，等电点Ph4.8～5.2），司盘80，甲醛，石油醚等。 四、实验内容 1. 乳化

量取50ml液体石蜡置烧杯中，加入适量司盘80（1％，w/v）预热至60℃，将螺旋形搅拌浆置于烧杯中央液面下2∕3高处，调节转速约400rpm。另取20％（w/v）明胶溶液5ml预热至60℃，在搅拌下缓缓加入液体石蜡中，继续搅拌15min使充分乳化。 2. 洗涤

将上述乳液在搅拌下迅速冷却至5℃，抽滤，从滤器上用适量石油醚分三次洗去微球表面的液体石蜡，抽干，转移至平皿上，加少量丙酮分散在红灯下40℃挥去丙酮。 3. 固化

取干燥的微球细粒置盛有40％甲醛溶液的密闭容器中，微热，6h后取出，挥去残留甲醛即得明胶微球。 4. 粒度观察

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取置得的明胶微球适量，分散在甘油和含0.1％吐温80的生理盐水中，用红细胞计数板在显微镜下观察5个不同的视野，计算出不同大小的500个以上的微 qr=100Nrdr³/∑(Nrdr³) (27-1)

式中：qr-------某个大小范围内的微球所占重量百分数； Nr———某个大小范围内的微球计数； Dr———某个大小范围内的微球平均直径。

实 验 指 导

一、预习要求

1. 了解微球剂的应用及一般制备方法。 2. 了解明胶的性质。 二、操作要点和注意事项

1. 本实验采用乳化法制备微球，先制备w/o型乳浊液，故选择司盘80为乳化剂，用量为油相重量的1％（v/v）左右。乳化剂用量太少，形成的乳液不稳定，在加热时容易粘连。

2. 乳化搅拌时间不宜过长，否则分散液滴碰撞机会增加，液滴粘连而增加粒径，但以不产生大量泡沫和旋涡为度。

3. 适当降低明胶溶液浓度、升高温度、加快搅拌速度和提高司盘80的加入量均可减小微粒的粒径，在实验条件下，微球粒径范围约在2～10μm。

4. 甲醛和明胶会产生胺醛缩合反应使明胶分子相互交联，达到固化目的。交联反应在pH8~9容易进行，所以预先将明胶溶液调至偏碱性有利于交联完成。

5. 明胶微球完全交联固化时间约在12h以上。

6. 本实验系制备不含药明胶微球。制备含药微球时可将药物预先溶解后再加入明胶。例如可先将5－氟尿嘧啶溶于碱性溶液后再用以浸泡明胶。 三、思考题

1. 哪些材料可以用乳化法制备微球？

2. 影响微球粒径的主要因素有哪些？控制微球粒径对临床治疗有何意义？

3. 试述微球剂与微囊剂在性质与制备上的异同。

球数量。用下式计算粒子大小分布百分率：

参考文献

1. 崔福德主编. 药剂学实验. 人民卫生出版社. 2004年8月第1版 2. 平其能主编. 药剂学实验与指导. 中国医药科技出版社. 1998

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